O génio inventor Flint Lockwood é finalmente reconhecido e é convidado pelo seu ídolo Chester V a juntar-se à Companhia The Live Corp, onde os melhores e mais brilhantes inventores do Mundo criam tecnologias para o progresso da Humanidade.

O braço direito de Chester – e uma das suas grandes invenções – é Barb, uma fêmea orangotango altamente evoluída com cérebro humano, e que é também desonesta, manipuladora e gosta de usar batom. O grande sonho de Flint sempre foi ser reconhecido como um grande inventor , mas tudo muda quando ele descobre que a sua máquina infame (que transforma água em comida) ainda funciona e está agora a criar animais-comida híbridos – “comidimais”!

Com o destino da Humanidade nas suas mãos, Chester envia Flint e os seus amigos numa missão deliciosamente perigosa, onde lutam com tacodilos famintos, chimpacamarões, serpentartes de maçã, hamburgueranhas e outras criaturas estranhas para salvarem novamente o Mundo!