Depois de perder Sartana (Jessica Alba), a sua parceira na luta pela justiça numa violenta operação que terminou mal, Machete (Danny Trejo) é destacado pelo Presidente dos Estados Unidos (Charlie Sheen) para honrar a sua recém-adquirida nacionalidade americana e aceitar uma missão mortal pelo seu país.

Acaba enviado para o México para impedir Mendez the Madman (Demian Bichir),o notório líder de um cartel, de disparar um míssil sobre Washington.