Após décadas a ser explodido por bombas, demolido por dinamite, mutilado por ímanes, atingido por pedregulhos, pisado por comboios, enganado por túneis, impulsionado por molas, atropelado por rolos compressores, difamado por falhas de ignição, atormentado por bungee jumping, sacudido por foguetes, apunhalado pelas costas por fatos de morcego, sacudido por patins a jato, virado de cabeça para baixo por monociclos, abalado por comprimidos de terramoto, emborrachado por bandas rebeldes e atirado de todos os penhascos do Sudoeste, Wile E. Coyote finalmente contra-ataca.

Juntando-se ao advogado de acidentes com outdoors Kevin Avery (Will Forte), enfrenta o astuto consultor corporativo Buddy Crane (John Cena) e a ACME, Inc., o conglomerado obcecado pelos lucros por detrás de todas as catástrofes caóticas do Coyote.