Já ouviram falar da história com a detetive, o canário, a psicopata e a princesa da máfia? O filme é uma história distorcida contada pela própria Harley Quinn (Margot Robbie), como só ela poderia contar.

Quando o vilão mais nefasto e narcisista de Gotham, Roman Sionis, e o seu dedicado braço direito, Zsasz, decidem capturar uma jovem chamada Cass, a cidade fica virada do avesso à procura dela.

Os caminhos de Harley, Huntress, Black Canary e Renee Montoya cruzam-se e o improvável grupo não tem opção senão unir-se para derrotar Roman.