Após os acontecimentos de Resident Evil: Retaliação, a humanidade está com os dias contados, após Alice ter sido traída por Wesker em Washington DC.

Como a única sobrevivente do que era para ser um embate final da humanidade contra as hordas de mortos-vivos, Alice regressa à Colmeia em Raccoon City, onde o pesadelo começou e onde a Umbrella Corporation está a reunir forças para um ataque final contra os últimos sobreviventes do apocalipse.

Numa corrida contra o tempo, Alice vai unir forças com velhos amigos e um aliado improvável, numa batalha repleta de ação com zombies e novos monstros mutantes.

Entre perder as suas habilidades sobre-humanas e um ataque iminente da Umbrella, esta será a aventura mais difícil de Alice na sua luta para salvar a humanidade.