Quando Reggie (voz de Will Ferrell), um ingénuo e otimista Border Terrier, é abandonado por Doug, o seu insensível e rude dono, ele continua convencido de que o seu “melhor amigo” nunca o abandonaria intencionalmente.

Mas assim que Reggie conhece um fala-barato chamado Bug (voz de Jamie Foxx), um vadio que adora a sua liberdade e acredita que os donos não prestam para nada,
Reggie finalmente percebe que estava numa “relação tóxica” e começa a ver Doug como o verdadeiro imbecil sem coração que é.

Determinado em vingar-se, Reggie, Bug e os amigos deste – Maggie (voz de Isla Fisher), um inteligente pastor australiano posto de parte pelo novo cachorro do seu dono, e Hunter (voz de Randall Park), um ansioso Dogue Alemão stressado com o seu trabalho de animal de terapia – planeiam juntos embarcar numa aventura épica para ajudar Reggie a encontrar o seu caminho para casa … e morder Doug nas partes baixas… mas não é no pé.