Tendo como pano de fundo o vibrante mundo retro-futurista inspirado na década de 1960, o filme apresenta a Primeira Família da Marvel: Reed Richards/Senhor Fantástico, Sue Storm/Mulher Invisível, Johnny Storm/Tocha Humana e Ben Grimm/Coisa, enquanto enfrentam o seu maior desafio até ao momento.

Forçados a equilibrar os seus papéis de heróis com a força do seu laço familiar, têm de defender a Terra de um voraz deus do espaço chamado Galactus e do seu enigmático arauto, o Surfista Prateado.

E se o plano de Galactus de devorar todo o planeta e todos os que nele habitam não fosse suficiente, a missão torna-se subitamente muito pessoal.