Morton Schmidt e Greg Jenko (Jonah Hill e Channing Tatum) eram, nos tempos de liceu, inimigos declarados: o primeiro era o típico marrão; o segundo, o engraçadinho da turma que gostava de ridicularizar os mais fracos.

Quando, anos mais tarde, se encontram na academia de polícias, deixam para trás as divergências e acabam por se tornar companheiros de treino e de estudo. Apesar das grandes dificuldades a fazer a recruta, ambos acabam por conseguir terminá-la, mesmo sem grande reconhecimento ou mérito particular.

Assim, acabam juntos como agentes secundários e enviados para a 21 Jump Street. A sua função é simples: dada a sua aparência jovem e imatura, são novamente matriculados no liceu onde tentarão controlar o tráfico de uma nova droga sintética que se está a vulgarizar entre os alunos.

Para isso, vão ter de voltar a interiorizar o espírito adolescente e cumprir, com dignidade e distinção, a sua primeira missão.