Hellboy (David Harbour) embarca numa missão para derrotar um espírito ancestral: Nimue (Milla Jovovich), uma antiga feiticeira ressuscitada e sedenta para se vingar de uma antiga traição.

De repente, preso num confronto entre o sobrenatural e o humano, Hellboy está agora decidido a parar de vez Nimue, a Rainha do Sangue, antes que esta destrua a humanidade.