Sete anos depois de ter perdido a sua esposa, o excêntrico Dr. John Dolittle (Robert Downey Jr.), famoso médico e veterinário da Inglaterra da Rainha Vitória, esconde-se atrás dos muros altos da mansão Dolittle, contando apenas com a companhia dos seus animais exóticos.
Mas quando a jovem rainha fica gravemente doente, de forma relutante Dolittle é forçado a zarpar numa aventura épica para uma ilha mítica em busca de uma cura, recuperando a sua perspicácia e coragem enquanto reencontra velhos adversários e descobre criaturas maravilhosas.
O médico é acompanhado na sua aventura por um jovem e autonomeado aprendiz e um grupo estridente de animais, incluindo um gorila ansioso, um pato entusiasmado, uma dupla de avestruzes cínicos, um urso polar otimista e um papagaio teimoso, o mais confiável consultor e confidente de Dolittle.