Começando na década de 1960, onde Brian será interpretado por Paul Dano, o filme vai acompanhar os primórdios do grupo, a criação do antológico disco Pet Sounds e o estado de desgaste físico e mental que se abateu sobre o artista após o fracasso das gravações do ambicioso álbum Smile.

Após isso, o músico passa por um período de abuso de drogas, reclusão e depressão, até iniciar a sua recuperação nos anos 80, onde é interpretado por John Cusack.

É nesta fase da vida que Brian se envolve num longo processo judicial contra o seu psiquiatra, o Dr. Eugene Landy (Paul Giamatti), famoso por suas práticas não ortodoxas. Neste período Brian conheceu a sua segunda esposa, Melinda Ledbetter (Elizabeth Banks).