Em 1944, o arqueólogo e aventureiro americano Indiana Jones (Harrison Ford) ajudou o colega Basil Shaw contra o nazi Jürgen Voller (Mads Mikkelsen), a obter um misterioso mostrador conhecido como Archimedes Dial.

Vinte e cinco anos depois, Indiana Jones, prestes a aposentar-se do seu cargo de professor, está preocupado com o facto do governo dos EUA ter recrutado ex-nazis para ajudar a vencer a União Soviética na competição para chegar ao espaço.

Surpreendentemente, a sua afilhada Helena Shaw (Phoebe Waller-Bridge), a filha de Basil, acompanha-o na sua jornada para recuperar o Archimedes Dial.

Enquanto isso, Voller, agora um membro da NASA e ex-nazi envolvido no programa espacial, tem as suas próprias intenções para o mostrador, um plano sinistro capaz de mudar o curso da história.