No ano 1752, Joshua e Naomi Collins, e o filho Barnabas, embarcam em Liverpool, Inglaterra, para começarem uma nova vida na América. Mas mesmo um oceano de distância não é o suficiente para escaparem à misteriosa maldição que os atormenta.

Duas décadas depois, Barnabas (Johnny Depp) tem o mundo a seus pés ou pelo menos a cidade de Collinsport, Maine. O mestre da mansão Collinwood, Barnabas, é rico, poderoso e um playboy inveterado…até que comete o grave erro de partir o coração a Angelique Bouchard (Eva Green). Uma bruxa, em todos os sentidos da palavra, Angelique amaldiçoa-o com um destino pior que a morte: torna-o num vampiro e enterra-o vivo.

Dois séculos depois, Barbabas é inadvertidamente libertado do seu túmulo e emerge num mundo muito diferente do seu, no ano 1972. Ele regressa à mansão Collinwood e descobre que a outrora grandiosa mansão caíu em ruína. Os restantes membros da disfuncional família Collins saíram-se um pouco melhor, cada um escondendo os seus próprios segredos obscuros.

A matriarca Elizabeth Collins Stoddard (Michelle Pfeiffer) chamou para viver consigo a psiquiatra Dr. Julia Hoffman (Helena Bonham Carter) para a ajudar com a sua problemática família. Também residem na mansão o irmão de Elizabeth, Roger Collins, (Jonny Lee Miller); a sua filha adolescente rebelde Carolyn Stoddard (Chloe Moretz); e o precioso filho de 10 anos de Roger, David Collins (Gulliver McGrath).