A história de Peter Parker, um rapaz que foi abandonado pelos seus pais enquanto criança e foi criado pelo seu tio Ben e tia May. Como a maioria dos adolescentes, Peter tenta descobrir quem ele é e como ele tem de ser como pessoa. Peter tenta também encontrar o seu caminho com a sua primeira paixão Gwen Stacy, e juntos, eles lutam com amor, compromisso e segredos.

Quando Peter descobre uma misteriosa mala que pertencia ao seu pai, ele começa uma busca para tentar compreender o desaparecimento dos seus pais, o que o leva directamente para Oscorp e para o laboratório do Doutor Curt Connors, o ex-sócio do seu pai.

Como o Homem-Aranha se encontra numa rota de colisão com o alter ego de Connors, The Lizard, Peter vai tomar decisões que vão mudar a sua vida, usando os seus poderes e alterando o seu destino ao tornar-se um herói.