Gargamel (Hank Azaria) e seu gato Cruel enfim encontram onde fica a pacata vila encantada dos Smurfs, graças a um descuido de Desastrado (Anton Yelchin). Eles invadem o local, o que provoca uma debandada dos Smurfs.

Desastrado segue o caminho errado e, devido a ser noite de lua azul, vê-se diante de um portal mágico. Ele, o Pai Smurf (Jonathan Winters), Smurfette (Katy Perry), Gênio (Fred Armisen), Ranzinza (George Lopez) e Corajoso (Alan Cumming) entram no portal, para escapar das garras de Gargamel.

O sexteto vê-se em plena Nova York, um mundo desconhecido e bem diferente do que estão acostumados. Como Gargamel os segue, eles acabam por separarem-se, com Desastrado a ir parar numa caixa, levada por Patrick (Neil Patrick Harris) para sua casa.

É o suficiente para que os demais Smurfs o sigam, no intuito de resgatar o amigo.